Massachusetts General Hospital (MGH) araştırmacıları önemli bir buluşa imza attı: Amiloid betanın (Alzheimer hastalığının (AD) kökünde olduğuna inanılan nörotoksin) beyindeki nöronları birbirine bağlayan aksonlarda ve ilgili yapılarda nasıl oluştuğunu keşfetti. Cell Reports'ta yayınlanan bulgular, bu yıkıcı nörolojik hastalığın başlamasını önlemek için yeni tedaviler geliştirmek için bir rehber görevi görebilir.

AD araştırmalarına yaptığı birçok katkının yanı sıra, Nöroloji Başkan Yardımcısı ve MGH'deki McCance Beyin Sağlığı Merkezi'nin eş direktörü olan Rudolph Tanzi, 1986'da APP olarak bilinen ilk Alzheimer hastalığı genini keşfeden bir ekibe liderlik etti.

Bu protein enzimler tarafından kesildiğinde veya parçalandığında (önce beta sekretaz, ardından gama sekretaz - yan ürün amiloid betadır (bazen Abeta'ya kısaltılır). Büyük amiloid beta birikimlerinin, AD ile sonuçlanan nörolojik yıkıma neden olduğuna inanılıyor. Beynin aksonlarında ve sinir uçlarında oluşan amiloid beta, beyindeki sinir hücreleri (veya nöronlar) arasındaki iletişimi bozarak AD'de en kötü hasara neden olur.

YILLARDIR ARAŞTIRILAN GİZEM

Dünyanın dört bir yanındaki araştırmacılar, beta sekretaz ve gama sekretaz tarafından bölünmeyi önleyerek amiloid beta oluşumunu engellemenin yollarını bulmak için yoğun bir şekilde çalıştılar. Ancak, bu yaklaşımlar güvenlik sorunları nedeniyle engellendi.

Yıllarca süren araştırmalara rağmen, büyük bir gizem kaldı.

Tanzi, "Abeta'nın beynin sinir hücrelerinin aksonlarında yapıldığını biliyorduk ama nasıl olduğunu bilmiyorduk" diyor.

Tanzi ve meslektaşları, soruyu farelerin beyinlerini inceleyerek ve ayrıca bir tabakta Alzheimer olarak bilinen bir araştırma aracıyla, Tanzi ve bir meslektaşı Doo Yeon Kim tarafından 2014 yılında oluşturulan hastalığın üç boyutlu bir hücre kültürü modeliyle araştırdılar.

Daha önce, 2013'te, nörobiyolog Dora Kovacs ve Tanzi'nin laboratuvarının bir üyesi olan Raja Bhattacharyya da dahil olmak üzere diğer birçok MGH araştırmacısı, palmitoilasyon adı verilen bir süreçten geçen bir APP formunun olduğunu gösterdi. palAPP, amiloid beta'ya yol açar. Bu çalışma, nöron içinde palAPP'nin lipid sal olarak bilinen bir yağlı kesecik (veya kese) içinde taşındığını gösterdi. Ancak birçok lipit sal formu vardır.

Tanzi "Öyleyse soru şuydu: Hangi lipit salları? Ve hangileri beynin sinir ağlarını oluşturan nöronal süreçlerle en alakalıdır?” diyor.

BEYİN SİNİR HÜCRELERİNDE AMİLOİD BETA NASIL OLUŞUYOR?

Yeni araştırma, palAPP'nin stabilize olduğunu ve mitokondri ile ilişkili endoplazmik retikulum zarları (MAM'ler) olarak bilinen nöron içindeki özel lipid sallarında beta sekretaz tarafından bölünme için hazırlandığını ortaya koydu.

Çalışmanın baş yazarı Bhattacharyya, "İlk kez sadece MAM'nin palAPP'nin Abeta yapmak için beta sekretaz tarafından işlendiği yer olduğunu değil, bunun yalnızca Abeta'nın hasarının çoğunu yaptığı aksonlarda ve nöronal süreçlerde gerçekleştiğini gösterdik" diyor.

MAM'lerin bu rolü daha önce bilinmiyordu, ancak daha önceki araştırmalar, Alzheimer hastalığı olan kişilerin beyinlerinde sayı ve aktivite olarak arttığını gösterdi.

Daha sonra, MGH ekibi, MAM seviyeleri ve aktivitesi kasıtlı olarak değiştirildiğinde ne olduğunu öğrenmek istedi. İlk kez, gen terapisi veya sigma-1 reseptörü (S1R) olarak adlandırılan bir anahtar proteini bloke eden bir ilaçla MAM'lerin bir araya gelmesinin önlenmesinin, aksonlarda palAPP'nin beta sekretaz bölünmesini önemli ölçüde azalttığını ve Abeta üretimini düşürdüğünü gösterdi. Tersine, S1R'yi aktive eden bir ilaç, palAPP'nin beta sekretaz bölünmesinde bir artışı tetikledi ve aksonlarda amiloid beta üretimini arttırdı.

AKSONLARDA ABETA ÜRETİMİ AZALTILABİLİR

Tanzi, "Sonuçlarımız, sigma-1 reseptörünün, özellikle aksonlarda Abeta üretimini azaltmak için uygun bir terapötik hedef olabileceğini gösteriyor" diyor.

Çalışma ayrıca, palAPP üreten süreç olan APP'nin palmitoilasyonunu engelleyen deneysel bir tedavi geliştiren Tanzi ve ekibi tarafından halihazırda araştırılmakta olan bir stratejiye de destek veriyor. Kovacs'ın ACAT inhibitörleri olarak adlandırılan amiloid beta oluşumunu önlemek için üzerinde çalıştığı başka bir ilaç sınıfının doğrudan MAM'lerde çalıştığı da biliniyor.

Gelecekte, bu en tehlikeli aksonal amiloid beta havuzunun üretimini engelleyen bu ve diğer müdahaleler, AD'nin ilerlemesini durdurmak veya yavaşlatmak için erken teşhis (kan veya görüntüleme testleri yoluyla) ile birlikte kullanılabilir.